應用背景
藥物晶型的不同會導致臨床藥效的差異，關系到用藥安全等問題。粉末X射線衍射法(powder X-raydiffraction，PXRD)作為研究藥物多晶型方法之一，具有不破壞樣品、操作簡單等優(yōu)點，并且是目前研究藥物多晶型在定性和定量分析上的主要方法。
多晶型藥物由2種以及2種以上不同的晶格結構產(chǎn)生，是具有相同的化學成分但每種結構具有其自身的物理特性的物質(zhì)。藥物活性成分的多晶型現(xiàn)象在藥品生產(chǎn)和新藥研究中至關重要，藥物的晶體結構影響著藥物活性成分自身或在每種固體制劑中的理化性質(zhì)。臨床上需保證藥物的安全性、有效性以及質(zhì)量可控性，藥物原料應選擇優(yōu)勢藥物晶型，并且制劑中藥物原料晶型狀態(tài)應與優(yōu)勢藥物晶型狀態(tài)一致。
研究藥物多晶型的方法包括:單晶X射線衍射法(SXRD)、粉末X射線衍射法(PXRD)、紅外光譜法(IR)、拉曼光譜法(RM)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重法(TG)、毛細管熔點法(MP)、光學顯微法(LM)、偏光顯微法(PM)、固態(tài)核磁共振(SS-NMR)等。粉末X射線衍射法比其他方法更具有優(yōu)勢，即其是非破壞性的，藥物暴露于高溫、低溫或高濕的環(huán)境下也可以進行研究。
PXRD在藥物多晶型定性應用上的體現(xiàn)
①對原料藥多晶型的鑒定。對于原料藥的鑒定，PXRD直接表征或者其他方法輔助PXRD對原料藥進行鑒定;
PXRD鑒定原料藥多晶型是從已有數(shù)據(jù)庫中查到原料藥的晶體結構數(shù)據(jù)并產(chǎn)生相應的模擬圖譜，與實測圖譜比對，能快速判定該藥物的多晶型物是什么。多晶型物相互之間的區(qū)分，通過比對實測圖譜中衍射峰位置、強度及d值來進行。
②對固體制劑中原料藥的鑒定。對于固體制劑而言，則需重點考慮賦型劑(輔料)的影響。
PXRD對固體制劑中原料藥多晶型的研究主要考察賦形劑或小分子添加劑對其的影響。這些輔料的晶型多數(shù)是無定型的。不同的賦形劑或小分子添加劑影響著固體制劑中原料藥的晶型或導致原料藥非晶化。原料藥與賦形劑或小分子添加劑形成的固體制劑的研磨方式也會使原料藥的晶型改變，如低溫或室溫研磨。但在粉末圖譜中原料藥衍射峰并未受到賦形劑或小分子添加劑衍射峰的干擾。
PXRD的在藥物行業(yè)中的具體應用
1）科研：快速確認是否合成新化合物
在新藥合成研究中，合成后需要對產(chǎn)物快速的進行確認。如果產(chǎn)物和原料不同，說明是新物質(zhì)，這個時候才有必要接下去的研究，如果產(chǎn)物還是原料，那就停止研究。另外，對于新藥，2015版藥典規(guī)定原研藥申請專利時必須附上一張XRD圖譜。
2）科研：未知化合物定性分析
新藥研發(fā)時，科研人員合成成功某個化合物，需要檢索該化合物是否已經(jīng)被別人合成過，如果確認是未被合成過的新化合物，接著用其他手段進行分析。對于仿制研發(fā)時，要確認仿制出的藥品是否和原研藥晶型一致。
按照2015版中國藥典規(guī)定，在對晶型定性判斷方面有兩點規(guī)定：第一個要求是衍射峰個數(shù)要一致，對應出峰角度誤差±0.2°以內(nèi)；第二個要求是相同位置衍射峰的相對峰強度誤差在 ±5%內(nèi)，衍射峰的強弱順序應一致。
3）科研：藥物晶體結構解析
化合物專利關注化合物結構不同及其帶來的技術效果，而晶型專利則強調(diào)化合物分子在空間排列上的不同及其所產(chǎn)生的效果改進。
晶型藥物專利的重要性在于：對于原研藥企，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術保護，在延長基礎專利保護期的同時可形成對仿制藥企業(yè)的專利障礙；對于仿制藥企，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地。
保護晶型的權利要求，一般采用空間群、晶胞尺寸、晶胞中分子數(shù)等晶胞參數(shù)進行表征，或采用X射線衍射(通常為粉末衍射PXRD)、熱分析、固態(tài)核磁、紅外光譜、拉曼光譜、熔點等參數(shù)進行表征；其中最直接的證據(jù)是單晶衍射，但是由于很多藥物無法制備藥用晶型的單晶，因此一般采用粉末衍射，所以目前粉末衍射被認為是極其可靠的依據(jù)。
4）科研：評價原研藥結晶或制劑分散情況
對于一些大分子量的藥物，例如抗癌藥物，藥物的溶出影響藥物的吸收，以及生物利用度。為了提高藥物的溶出，在技術上可以對難溶性藥物與一些載體采用熱熔擠出技術進行固態(tài)制劑。這個時候，可以通過XRD可以對固體制劑中藥物活性成分的分散程度進行直接表征。
XRD是如何評價固體分散體的分散性質(zhì)？
如果顯示API（原料藥）與載體的譜峰疊加，則說明API分散不佳，例如：簡單物理混合。如果譜圖僅為彌散的饅頭峰或饅頭峰上出現(xiàn)的結晶峰位置偏移，則說明該制劑中API很好的分散了。
另外通過XRD全譜擬合技術也可以算出樣品中具體的結晶度是多少，例如藥物結晶度小于10%，即說明藥物分子固態(tài)制劑后分散程度的非常好。
5）科研：活性物質(zhì)晶型環(huán)境穩(wěn)定性
環(huán)境對藥物的晶型可能會產(chǎn)生一定的影響，一些客戶可能對環(huán)境穩(wěn)定性研究感興趣，例如溫度、濕度對藥物晶型有無影響，這對以后藥物的儲存和使用有一定的指導意義。
檢測案例
本實驗采用蘇州浪聲科學儀器有限公司的界FRINGE CLASS桌面式X射線衍射儀，對一些原料藥進行檢測分析，采集樣本的衍射圖譜，對藥品成分進行定性分析。
1）待測原料藥圖片
2）待測原料藥信息欄目
3）分析結果
氫氯噻嗪的定性分析
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鹽酸二甲雙胍的定性分析
克拉霉素的定性分析
氨氯地平的定性分析
撲爾敏的定性分析
克霉唑的定性分析
肌醇的定性分析
奧硝唑的定性分析
阿莫西林的定性分析
4）結論
FRINGE CLASS采集的實驗圖譜和標準PDF卡片能夠很好地匹配，它能很容易鑒定原料藥的物相成分。它是制藥行業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量管控等提供強有力的分析工具。
